Proměna gotického hradu na renesanční sídlo se udála především za vlády již zmíněného Zachariáše z Hradce. Ten získává jako člen hradecké větve rodu Vítkovců moravská panství z dědictví po otci Adamovi I. z Hradce. O rok později v roce 1551 se nový telečský pán účastní proslulé výpravy českých velmožů do italského Janova. Dobová zpráva ho dokonce jmenuje jako jednoho z nejvýznamnějších šlechticů a chválí jeho náročnou zbroj i družinu. Nazpět se Zachariáš vrací již ovlivněn italskou renesancí a brzy po návratu začíná, podobně jako ostatní účastníci výpravy, přebudovávat své sídlo.

Přestavba telečského hradu probíhala ve dvou etapách pod vedením italských mistrů. V některých zámeckých interiérech se zachovaly starší tzv. sklípkové klenby s původní dekorativní výzdobou. Ty pocházejí od kameníka a stavitele Leopolda Esterreichera z nedalekých Slavonic. Zatímco Zachariáš získal moravská panství, zdědil jeho bratr Jáchym panství jihočeská, s rodovým sídlem Jindřichovým Hradcem. Na obou zámcích – telečském a jindřichohradeckém – působili pak během doby stejní architekti a umělci. Obě stavby jsou si tedy blízké jak svou architekturou, tak i výzdobou skvostných interiérů.

Přestavba zámku a další stavební podnikání byly bezesporu finančně nesmírně náročné. Umožňovaly je tehdy dobré hospodářské poměry telčského panství a zvláště pak bohaté výtěžky z dolů na stříbro, z nichž většinu přinesla Zachariášovi věnem jeho první manželka Kateřina z Valdštejna. Náročná renesanční úprava nejstarší části telčského zámku byla podniknuta roku 1553, kdy se Zachariáš z Hradce oženil s Kateřinou z Valdštejna. Na portálech, fasádách i v interiérech zámku nacházíme v hojné míře erbovní znaky novomanželů.

Nejmajestátnějším interiérem telčského zámku je Zlatý sál, prostupující našíř celý trakt nověji vystaveného renesančního severního paláce. Nízké arkádové ochozy rámují renesanční zahradu. Architektem, který vtiskl konečnou podobu celému areálu, byl pravděpodobně Baldassare Maggi z Arogni. Poslední stavební aktivitou bylo vybudování pohřební kaple Všech svatých (1580).

Původní stav většiny prostor nenarušili ani pozdější majitelé zámku, a tak se dnes Telč řadí k několika málo intaktně zachovaným českým a moravským renesančním zámkům. Zámek se nikdy neprodával, nýbrž se dědil z rodu na rod. Počátkem 17. století se Telč dostala do rukou členů rodu Slavatů. Příslušnice rodu pánů z Hradce – Lucie Otýlie se provdala za Viléma Slavatu z Chlumu a Košumberka. Slavatovské období připomínají na zámku některá obrazová díla – především portréty. Nejvýznamnější památkou tu zůstává rozměrná olejomalba zachycující ve svérázném podání pražskou defenestraci roku 1618. Snahu Slavatů přivést obyvatele Telče ke katolickému vyznání dokládá ve městě barokní stavba jezuitského kostela Jména Ježíš v samé blízkosti zámku. Další majitelé panství – Lichtensteini z Kastelkornu a Podstatští z Lichtensteina prováděli na zámku jen drobnější úpravy. Věnovali pozornost spíše zámeckému parku, kde později vybudovali vznosný empírový skleník.